Die erste Staffel begleitet die neuen Assistenzärzte Meredith, Cristina, Izzie, George und Alex durch ihre ersten Stunden sowie ersten Tage im Seattle Grace Hospital. Wir sehen, wie sie mit ihrer neuen Arbeitsbelastung klar kommen werden und welche Probleme sie auf dem Weg zum professionellen Chirurgendasein erfahren werden.

Meredith lernt bereits vorher den smarten Chirurgen Dr. Derek Shepherd genauer kennen, als ihr schließlich lieb sein wird. Dr. Miranda Bailey stellt sich als harte aber fähige Ausbilderin heraus und auch Dr. Preston Burke und Chef Dr. Richard Webber sorgen lernen sie schätzen.